Mit dem Independentfilm The Good Girl (2002) hatte Aniston schließlich einen ersten künstlerischen Erfolg, der ihr Nominierungen für den Satellite Award und den Independent Spirit Award als beste Hauptdarstellerin einbrachte.Der finanzielle Erfolg kam 2003 mit der Komödie Bruce Allmächtig an der Seite von Jim Carrey: Der Film spielte weltweit 484,6 Mio. US-Dollar ein. Der folgende Film – die Komödie … und dann kam Polly (2004) mit Ben Stiller – war ebenfalls ein Hit an den Kinokassen und Aniston erhielt für die Titelrolle eine Gage von fünf Mio. US-Dollar. Die Dreharbeiten der beiden Erfolgskomödien überschnitten sich und Aniston drehte außerdem noch Friends, so dass sie kurze Zeit parallel für drei Projekte vor der Kamera stand. Ihren nächsten großen Kinohit feierte Aniston an der Seite von Vince Vaughn in der Komödie Trennung mit Hindernissen (2006), die weltweit knapp über 200 Mio. US-Dollar einspielte. Marley & Ich (2008) war dann mit einem weltweiten Einspielergebnis von 242,7 Mio. US-Dollar sogar noch erfolgreicher.Für beide Filme erhielt sie eine Gage von je acht Mio. US-Dollar. Mit Er steht einfach nicht auf Dich (2009) war Aniston ebenfalls an der Kinokasse erfolgreich. Als Nächstes spielte sie an der Seite von Aaron Eckhart in Love Happens (2009), übernahm die weibliche Hauptrolle in Der Kautions-Cop (2010) mit Gerard Butlerund drehte gemeinsam mit Jason Bateman die Komödie Umständlich verliebt (2010). Alle drei Filme lockten nur mäßig viele Kinobesucher an und vermochten auch die Mehrzahl der Filmkritiker nicht zu überzeugen. Ein internationaler Kinohit wurde hingegen die Komödie Meine erfundene Frau (2011), die weltweit über 214,9 Mio. US-Dollar einspielte und Aniston bekam erstmals eine Filmgage im zweistelligen Millionenbereich, nämlich zehn Mio. US-Dollar. Am 30. Juni 2011 fand im Grauman’s Chinese Theatre in Hollywood die Weltpremiere von Kill the Boss statt. In dem Film spielt Aniston Dr. Julia Harris, eine nymphomanische Zahnärztin, die ihren Assistenten Dale (Charlie Day) solangesexuell belästigt und erpresst, bis dieser sich dazu entschließt, sie ermorden zu lassen. Aniston erhielt für die Rolle sechs Mio. US-Dollar.In den USA erschien am 24. Februar 2012 außerdem der Film Wanderlust – Der Trip ihres Lebens in den Kinos. Aniston und Paul Rudd spielen darin ein New Yorker Pärchen, das sich das teure Leben Manhattans nicht länger leisten kann und sich daraufhin einer Hippie-Kommune anschließt. Anistons nächster Film, die Komödie Wir sind die Millers feierte am 1. August 2013 im New Yorker Ziegfeld Theatre Weltpremiere. In dem Film Life of Crime, der seine Premiere beimToronto International Film Festival 2013 feierte und auf Elmore Leonards Roman The Switch basiert, spielt Aniston an der Seite von Tim Robbins, John Hawkes und Yasiin Bey ein Entführungsopfer. In dem Drama Cake (2014) spielt Aniston an der Seite von Anna Kendrick, Sam Worthington und Adriana Barraza eine durch einen Unfall entstellte und von chronischen Schmerzen geplagte Frau. Der Hollywood Reporter lobte ihre starke schauspielerische Leistung in ihrer anspruchsvollsten dramatischen Rolle seit The Good Girl und Deadline bescheinigte Aniston eine oscarwürdige Darbietung.